中医药循证突破，大型RCT研究成果专访

　　2023年6月20日,“血塞通软胶囊(阿理疗法)治疗缺血性卒中患者有效性和安全性的随机双盲对照研究(PANDA研究)”的研究结果在《JAMA Network Open》(影响因子:13.353)发表,该项研究由首都医科大学宣武医院及北京中医药大学东直门医院牵头,全国 21 个省、自治区、直辖市总计67家分中心参与,共入组3072例患者,历时5年完成。该项高质量的大型研究成果,在国内心脑血管中成药领域处于领先地位。

　　研究结果显示:对于缺血性卒中发病后 14 天以内的患者,在基于指南的标准治疗的基础上(含阿司匹林用药),口服血塞通软胶囊治疗可以改善其3个月后的生活自理能力且不增加不良反应。为了更好的认识这项大型临床研究,《医师报》特别采访了“阿理疗法”创建者孙晓波教授,畅谈该研究的背景、意义及启示……

　　孙晓波教授为中国医学科学院药用植物研究所研究员、北京协和医学院长聘教授,博士研究生导师;中华中医药学会特聘副会长兼任中药资源学分会主任委员:中国中药协会特聘副会长兼任人参属药用植物研究发展专业委员会主任委员;中药材基地共建共享联盟常务副主席,教育部重点实验室主任,北京市重点实验室主任,WHO传统医学合作中心主任;国家科技进步奖审评专家;国家重大专项评审专家;国家药典委员会委员;全国创新争先奖、全国五一劳动奖章、李时珍医药创新奖获得者;首批岐黄学者。

　　《医师报》:国家出台了很多支持中医药创新发展的政策,作为中药学专家,您觉得在哪些疾病领域是适合运用中成药或者中西医结合治疗的?

　　孙晓波教授:目前我国的慢病,包括心脑血管系统疾病、癌症、糖尿病、高血压、神经系统疾病等,占用了大量的医疗资源。随着我国人口老龄化趋势加剧,慢病问题愈发严峻。在重大慢病的治疗中,中成药或中西医结合、中西药并用疗法,发挥着重要的作用。在新冠疫情治疗中,中医药就发挥了重要的作用。前世卫总干事陈冯富珍女士表示,不断变化的疾病负担,光靠西药搞不定,等新药等不起,为什么不能从各国成功的传统药物中挖掘利用呢?以此来满足临床未被满足的需求。所以,我认为中成药在慢病领域及突发传染病领域都会发挥很好的作用;尤其是在有些情况下,中西医结合、中西药并用,能够取得任何一种单独医学所不能取得的更好效果。

　　《医师报》:三七是运用广泛的中药大品种,您是如何与三七结缘的?

　　孙晓波教授:三七确实是我们国家应用最为广泛的中药材大品种之一,我本人在三十年前就开展了三七的研究。三七与人参、西洋参同属五加科人参属药用植物,但是在临床功效上有显著的不同——人参是大补元气、生津止渴,三七主要是活血定痛。在历史上三七主要是外用,古书记载,它是南人军中要药,外科“圣药”,用于跌打损伤。在抗日战争时期,由于缺医少药的医疗环境,无论是八路军、国民党部队还是日本部队,都在抢三七的资源,都看到了三七在跌打损伤、创伤方面的重要作用。70年代,有研究发现三七在血液系统、心脑血管疾病领域具有新的临床价值,因此,各研究机构开展了一系列的进一步研究。我与三七的结缘是源于人参,三七、人参均属于五加科人参属药用植物,分布于我们国家一南一北,是两个很有特点的中药。在发现人参神奇价值的同时,我想到了三七应该也有神奇的功效。因此,在 80 年代末期,我开始三七的研究,逐渐发现了三七具有很好的临床价值。我们开展研究的目的,就是研究三七的有效成分为什么有效,能不能开发成更好的药物。经过长期的研究,我们发现三七除了临床外用,对血瘀相关的疾病有很好的疗效。相关的基础研究也发现了它的有效成分和初步的作用机制。直到现在,我们一直在开展三七相关的研究和相关新药的开发。

　　《医师报》:目前三七的产业化现状请您简单介绍下?有什么亟待解决的问题和难点?

　　孙晓波教授:第一个就是种质资源的退化问题。中药的产业链很长,中药材的品质对临床价值和健康价值起了决定性的作用。整个中药产业链的发展,一定是“从地头到床头”全产业链的高质量发展。从源头来看,中药材的品质、道地性,中药材产地初加工及生产过程中的高质量控制,是支撑整个中药产业发展的重要源头和关键环节。第二个问题就是三七的连作障碍问题。在这个环节,我觉得应先行考虑解决“轮作”障碍,再考虑解决“连作”障碍的问题(周期太长,难度太大),先易后难,逐步加以解决。这对三七产业的发展会有很大的推动作用。第三个是三七产业发展问题。三七产业的发展亟需一个龙头企业来带动,以此避免低水平的重复,或是低价、低质量的恶性竞争。此外,三七关键科学问题的核心是不断的揭示三七的临床价值,有什么作用,哪些人适合用,怎么用效果更好等。所以,我认为应围绕市场需求,开发一些迭代创新产品,来满足市场未被满足的需求;并且要在龙头企业带动下,形成三七产业联盟。这样无论是对产品开发研究,还是产品迭代升级,以及市场能力提升,都能够系统化、规范化,更聚焦、更深入、更有序。而成立三七相关的产业发展基金和产业联盟,一方面在政府的推动下、企业的带动下,以市场为导向,科技赋能,资本助力,能够发挥需求端纽带的作用;另一方面做好顶层设计、分步实施。我们整合国内甚至国际三七研究最高水平的专家团队,把三七做成一个千亿市值或千亿产值的大品种不是梦,因为三七确实有很好的疗效、有高水平循证证据、有作用机制研究的客观基础。

　　《医师报》:三七的有效成分众多,根据您过往的研究,最具临床开发价值的是哪些成分?

　　孙晓波教授:中科院昆明植物所经过几十年的研究,发现三七主要的成分是皂苷类,另外还有多糖、氨基酸、挥发油等有效成分,我们的研究也证明了这点。现在应用最多的是三七总皂苷,三七总皂苷的临床研究和基础研究证据也是最多的。三七中有几十种不同的类别的单体皂苷,共同发挥作用,支持更好的治疗效果。未来,三七总皂苷的重点研究方向将是临床新用途,及有效成分的作用靶点。现有研究成果表明,三七制剂最适合的治疗领域是血管性疾病,比如心脑血管疾病、糖尿病血管性病变等等。此外,对于共病的血管性疾病,比如心肌缺血合并高血压,脑血管疾病合并高血压,糖尿病合并心脑血管疾病、视网膜病变、肾脏病变等,我认为运用三七制剂也是很适合的。

　　通过研究,我们创建了以临床功效为核心,药效机制支撑临床定位,活性导向下质量标准控制体系,集种植生产全过程、临床精准定位及创新药研发多学科融合的“产学研用”一体化渐进循环研究的新范式。针对“何为好药、有无好药、医用好药”等中医药面临的三大学科问题,我们建立了以临床价值为导向的“从地头到床头”全过程质量控制“品质评价体系,并创新性的提出“三七”大品种产业发展新模式“二产带一产促三产”,为三七大品种实现“良种—良地—良法”出良品的高质量发展目标做出了突出贡献,产生了巨大的社会效益与经济效益。该项研究成果获2017年度国家科技进步二等奖,2018年1月8日,在国家颁奖当日,新华社全媒头条特别刊发,报道中国医学科学院药用植物研究所等团队针对中药大品种三七研究与应用的关键科学问题,在“种好药、做好药、用好药”上做了新文章。“食品健康事关百姓福祉”,唯有在自己的土地上,产生一批代表人类创新发展的中国科学巨匠,才能获得国际社会的广泛认同和尊重。时任中国科协党组书记怀进鹏院士表示,下一步我国将继续鼓励营造生命科学创新研究的良好氛围,通过科技创新为人类健康贡献更多“中国方案”。阿理疗法研究成果先后有50余家媒体报道,并形成多个临床应用指南。

　　《医师报》:您认为三七制剂最适合进一步拓展的临床运用在哪些方面?

　　孙晓波教授:一方面,三七的临床应用,可以补充目前西医用药基础上还未被满足的需求。如阿司匹林是现代医学在心脑血管疾病标准治疗方案推荐用药,我们知道阿司匹林的主要作用是抗血小板,但长期使用会有一定的天花板效应,也就是说疗效到达一定程度后就没有提高的空间了。更重要的是,它有两方面的副作用,第一,阿司匹林引起药源性胃溃疡、胃肠粘膜损伤;第二,对于自发性有出血性倾向的患者会有出血性风险。我们在研究中发现,三七总皂苷(药品商标名:理洫王)与阿司匹林合用,我们叫“阿理疗法”,一方面可以明显的提升疗效;另一方面可以明显的改善由阿司匹林引起的胃肠粘膜损伤,这个作用是非常明显的;第三,三七总皂苷可以缓解阿司匹林引起的出血性风险。目前,该研究(阿理疗法)的国内专利已经获得授权,国际专利也刚刚获得授权,有可能成为国际认可的治疗新方案。此外,我们近期研究发现,三七制剂在治疗脑小血管疾病,血管性痴呆,动脉硬化,PCI术后保护,糖尿病血管性合并并发症等方面具有很好的治疗潜力,应当加快研发。相信未来,三七会在更广泛的领域,尤其是以糖脂代谢紊乱所致的血管性疾病为主的慢病领域,发挥更大的价值。

　　《医师报》:首都医科大学宣武医院和北京中医药大学东直门医院牵头开展的血塞通软胶囊治疗缺血性卒中患者 3072 例 RCT研究(PANDA研究),目前取得的成果是较为欣喜的,文章也被JAMA子刊接收,您觉得该研究对于行业来说有什么借鉴和启发?

　　孙晓波教授:这项研究由宣武医院和东直门医院牵头,国内67个分中心共同开展,在西医的标准治疗基础上加用三七总皂苷,也就是血塞通软胶囊,研究的结果非常好,是阳性的结果。临床的结局指标显示,和对照组相比,两组之间有显著性的差异,疗效高于单用西药,且不增加不良反应。我个人认为,它是目前国内按国际标准严格质控中西医结合、中西药合用高质量循证研究的典型案例,为未来中西医结合、中西药合用,开展系统的基础与临床研究,提供了一个新的范式。这项研究为脑卒中患者提供了更多的治疗选择,为广大的西医同道了解和认识中医药的临床价值及未来应用中药提供了坚实的依据,为中医药国际化走出了坚实的一步,为中国的脑卒中二级预防提供了新的高质量循证证据,为打造现代化中药大品种奠定了科学基础,也为传统中成药的创新发展提供了借鉴和参考。期待未来有更多的这样研究成果问世,造福于民。同时,这项研究成果也更加坚定了我们当初选择的研究方向,激励我们坚持研究的信心,这项研究成果值得我们祝贺!

(新媒体责编：wa12)